Dr. Mark Sloan ... Eric Dane

Mark proviene da una famiglia newyorkese piuttosto distante. Da piccolo diventò amico di Derek Shepherd nonché una sorta di secondo figlio per la sua famiglia; nonostante ciò ebbe una relazione con la sorella di Derek, Nancy. La loro amicizia continuò per tutta l'infanzia fino all'età adulta e Mark fece da testimone al matrimonio tra Derek e Addison. Ha studiato medicina e come specializzazione ha scelto chirurgia plastica; col tempo è diventato uno dei migliori chiurughi della East Coast. Mentre il matrimonio tra Derek ed Addison cominciava ad avere i primi problemi, lei e Mark ebbero una relazione e Derek li sorprese mentre facevano sesso.
Dopo che Derek dichiarò la fine sia del matrimonio con Addison che dell'amicizia con Mark, quest'ultimo e Addison vissero insieme per due mesi durante i quali Addison rimase incinta di suo figlio. Mark inzialmente era eccitato dall'idea della gravidanza, am lei abortì, pensando che lui non sarebbe stato un buon padre, oltre che ad un uomo infedele, e lo lasciò, cercando di ricucire i rapporti con Derek a Seattle.

Mark arriva a Seattle con l'intenzione di riconquistare Addison e ritornare con lei a New York. Durante la visita, Meredith, Cristina e Izzie discutono il soprannome da affibbiargli; pensano prima a "McSexy" e a "McYummy" (letteralmente: "appetitoso"), ma Meredith poi pensa a "McSteamy" (letteralmente: "erotico", tradotto nella versione italiana come "Dottor Bollore", anche se alla sua prima apparizione è stato tradotto come "Dottor Focoso"). Addison rifiuta l'offerta di Mark e Derek rifiuta le sue scuse, lasciando Mark tornare a New York a mani vuote.
Ritorna a Seattle quando Addison lo chiama facendo una "transcontinental booty-call", come la descive lei; ovvero una telefonata con lo scopo di incontrarsi e fare sesso (nel gergo esatto la pratica è deifinita soltanto "booty-call"), ma quando lui le chiede di ritornare con lui, lei nuovamente rifiuta. Allora Mark accetta il posto che gli viene offerto al Seattle Grace Hospital, da Richard Webber.
Non viene accolto caldamente da Addison e Derek (che si sono riconciliati), anche se lui vorrebbe riparare il possibile con entrambi. Ha una breve relazione con Callie Torres quando lei litiga con George e sviluppa un'amicizia con Meredith. A Mark non piace Seattle, è disturbato al clima e percepisce la grande differenza con Manhattan.
Mark sta per lasciare il suo posto al Seattle Grace quando apprende che il primario Richard Webber sta per andare in pensione; il posto di primario sarebbe stato quindi vacante. Entra in competizione con gli altri per il posto, scegliendo strategie diverse. Rimane anche per ricucire i rapporti con Derek ed Addison. Quest'ultima lo sfida, dicendogli che avrebbe dovuto stare sessanta giorni senza fare sesso per poter avere un'altra possibilità; però dopo trentadue giorni Mark vede uscire Addison e Alex da uno stanzino, e capisce cosa è successo tra di loro. Ferito, mente a Addison dicendole che lui ha fatto sesso e ha rotto il patto. Nel frattempo, anche se con Derek il rapporto è ancora duro, fa dei progressi quando Mark aiuta Meredith dopo che è annegata.